Лечение метастатического рака вирусом Сендай

1526
4

Онколитический вирус Сендай – высокоэффективое средство для осуществления виротерапии распространенного метастатического рака.

Вирус Сендай вызывает селективную гибель раковых клеток пациента   как путем прямого поражения этих клеток, так и активации иммунных механизмов гибели раковых клеток.

Вирус Сендай может вызывать слияние опухолевых клеток в большие многоядерные конгломераты (симпласты), которые прекращают делиться и погибают, а также запускать массивную вакуолизацию цитоплазмы раковых клеток с их последующей гибелью.

Также Вирус Сендай может сливать дендритные и опухолевы клетки с образованием на их основе гибридных клеток – дендритом, которые активируют противоопухолевый иммунный ответ.

Вирус Сендай также активирует клетки-эффекторы противоопухолевого иммунитета — цитотоксические Т-лимфоциты, дендритные клетки и натуральные киллеры.

На поверхности опухолевых клеток есть рецепторы для вируса Сендай, которые способствуют проникновению вируса в эти клетки. В раковых клетках создаются благоприятные условия для репликации вируса Сендай в связи с тем, что в них нарушены механизмы интерфероновой защиты.

В период 1986-1995 гг. проводили онколитическую виротерапию путем введения пациенту вакцинной композиции на основе зараженных вирусом Сендай собственных опухолевых клеток больного или путем введения вируса непосредственно в опухоль. Эффективность этого способа при метастатическом раке на превышала 10%. Для ее повышения применили аутовакцину, обогащенной эндогенными белками теплового шока (БТШ70), полученными из опухолевых клеток пациента. Но в этом случае часто не удавалось получить количество эндогенных БТШ70 и целевых опухолевых антигенов, которое было бы достаточным для получения противоопухолевого иммунного ответа.

 Мобилизацию эндогенных белков теплового шока можно осуществить путём воздействия на клетки лазерного излучения.

Нами установлены параметры лазерного излучения, необходимые для мобилизации эндогенного БТШ70 из клеток кожи человека. Они должны быть высокоинтенсивными, чтобы вызвать универсальную защитную реакцию клеточного стресса, но кратковременными (импульсными), чтобы не вызывать летальных повреждений клеток. Этим требованиям соответствует импульсно-периодическое излучение лазера с пиковой мощностью 1-10 кВт, излучающее в видимом и инфракрасном диапазоне.

Импульсно-периодические лазеры, излучающие в видимом и инфракрасном спектре вызывают выход эндогенных БТШ70 из клеток кожи (кератиноцитов и фибробластов) в зоне облучения. БТШ70 активируют дендритные клетки кожи, которые мигрируют в зону облучения, захватывают введенные в нее биоматериалы и доставляют их в опухоль

 Вирус Сендай стимулирует выход эндогенных БТШ70 из раковых клеток. Это повышает иммуногенность опухоли и активирует противоопухолевый иммунный ответ. БТШ70, в свою очередь, способствуют репликации вируса Сендай в опухолевой клетке.

Нами был разработан способ лазерной вакцинации больных с метастатическими формами рака, который включает введение в облученные лазером участки кожи аутовакцины на основе опухолевых клеток больного.

(патент РФ №2519763).

Разработана технология получения адъювантов вакцин с помощью высокоинтенсивных электрических воздействий (Европатент ЕР-2431932)

Нами была разработана стратегия повышения эффективности виротерапии рака на основе сочетания внутрикожного применения вируса Сендай в облученные лазером участки кожи с системным введением рекомбинантного БТШ70 или его производных пролонгированного действия.

Эта стратегия значительно повышает эффективность виротерапии распространенного метастатического рака.

Экзогенный БТШ70 блокирует PD-1 и TIM-3 рецепторы цитотоксических Т-лимфоцитов, которые подавляют противоопухолевый иммунный ответ. Блокада ингибиторных PD-1 и Tim-3 рецепторов экзогенным рекомбинантным БТШ70 повышает эффективность онколитической виротерапии с использованием вируса Сендай.       

Экзогенный БТШ70 и ионизирующее излучение вызывают мобилизацию эндогенного БТШ70 из раковых клеток, который затем активирует  противоопухолевый иммунный ответ..

 Блокада PD-1 и Tim-3 рецепторов экзогенными БТШ70 и их сочетание с лучевой терапией повышают эффективность виротерапии рака.

Этот эффект был наиболее выражен при многократном воздействии на опухоль малых доз (менее 2 Гр) ионизирующего излучения.

Локальное облучении отдельных метастатических очагов редко вызывает активацию системного противоопухолевого иммунитета.

Перспективным путем решения этой задачи является системное введении радиофармпрепаратов, которые в настоящее время в основном применяют для лечения костных метастазов и рака щитовидной железы.

В соответствии с электронной теорией рака (Сzent-Gyorgyi A., 1977)   поверхность раковых клеток заряжена отрицательно в сравнении с нормальными клетками. Метастатический потенциал раковой клетки зависит от величины отрицательного поверхностного заряда (избытка электронов) на   поверхности этой клетки.

При взаимодействии позитронов с электронами на поверхности раковой клетки происходит “аннигиляция” с эмиссией света в видимом диапазоне. Регистрация этой эмиссии является основой способа диагностики опухолей — позитронной эмиссионной томографии.  

Аннигиляция электронов и позитронов также вызывает повреждение мембран раковых клеток, что способствует выходу из них эндогенных БТШ70 с последующей активацией иммунных механизмов гибели опухолевых клеток. 

Предложен способ лечения метаболически активных форм метастатического рака с использованием позитрон-излучающего радиофармпрепарата на основе 18F-фтордезоксиглюкозы – ФДГ. Недостатком этого способа является его низкая специфичность. Физиологическое накопление ФДГ в тканях головного мозга, миокарде, а также в органах выделения может вызвать лучевое повреждение этих органов и тканей.

Для предотвращения неспецифич еского повреждения здоровых органов и тканей нами была разработана технология позитронной терапии местаста-тического рака с использованием других туморспецифичные радиофарм-препаратов, например, холина и метионина, конъюгированных с маложивущим позитрон-излучающими радионуклидом, например, 11С.

Показана высокая эффективность комбинированного применения лазерных, биологических (рекомбинантные БТШ70) и ядерных (позитронная терапия) в лечении резистентных к онколитичской виротерапии форм метастатического распространенного рака.

Применение онколитических вирусов в сочетании с бактериальными липополисахаридами (ЛПС) повышает эффективность виротерапии рака в эксперименте.

Но при совместном применении этих вирусов и бактериальных ЛПС в 40% случаев из-за многократного повышения уровня воспалительных цитокинов ИЛ-6 и ФНО развиваются летальные осложнения – «цитокиновая буря» и септический шок. Перспективным путем предотвращения развития этих осложнений может быть использование нетоксичных производные бактериальных ЛПС, например, аналогов липида А: препаратов ОМ-174, G100, Эриторана, ЛПС из Pantoea agglomerans, OK-432 из Стрептококка, ЛПС из Bacterium prodigiosum – Продигиозана.

Нами разработана технология получения нетоксичных производные бактериальных ЛПС путем обработки исходных биоматериалов широкоапертурным пучком электронов.

Установлено, что нетоксичные производные Продигиозана, полученные путем его облучения широкоапертурным пучком электронов, обладают свойствами ингибиторов Tim-3 рецепторов, которые подавляют функцию цитотоксических T-лимфоцитов (CD3+CD8+клеток).

Блокада Tim-3 рецепторов нетоксичными производными продигиозана способствует активации противоопухолевого иммунитета и повышению эффективности вирусной терапии рака.